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北京大学工学院能源与资源工程系莫凡洋博士课题组为桑德迈尔反应提供了更绿色环保,更具可持续性的替代方案

2018-10-10  548

桑德迈尔(Sandmeyer)反应是有机化学中著名的人名反应,是通过重氮盐将芳香胺转化为芳香卤化物的重要方法,1884年由瑞士化学家Sandmeyer首先报道(T. Sandmeyer, Ber. Dtsch. Chem. Ges., 1884, 17, 1633-1635),在当今的科学研究和工业生产中具有广泛的应用。然而,由于Sandmayer反应需要消耗当量的金属铜,给它带来了成本较高和环境不友好等一系列局限性。一百多年来,有关Sandmayer反应的延伸研究不断的丰富和发展,其新策略的研究仍具有重要意义。

同时,自从1848年Kolbe阳极氧化反应发现以来,电化学已经发展成为了一项重要的技术,具有十分广泛的应用。电化学生产己二腈和葡萄糖酸钙都是产量巨大的工业应用实例。由于电势对电子转移有强制作用,一些在普通化学中难以得失电子的反应物,在电化学中却可以容易地得失电子进而充当氧化剂或者还原剂,因此电化学反应通过正确设计可以避免使用普通化学中传统意义上的氧化剂/还原剂,有绿色、环保、温和的特点。

最近,北京大学莫凡洋课题组报道了电化学的桑德迈尔反应,以电为驱动力在阴极还原芳基重氮盐得到芳基自由基,进而与各种卤化试剂反应得到芳基卤化物。相关工作发表在Chemical Science上。

首先作者分析了电化学实现桑德迈尔反应需要克服的三点问题。其一,重氮盐可以在电极上发生双电子还原形成芳基阴离子,并进一步质子化得到还原产物。其二,芳基自由基可以与其他芳烃反应(Gomberg-Bachmann)或与另一个芳基自由基反应生成偶联产物。其三,芳基自由基也可能会直接与电极表面发生作用,改变电极表面的理化性质,并降低电化学过程的效率。为了避免上述问题,作者提出以下两点解决方法:首先,通过调节电流来控制芳基自由基产生的速率,从而减少副反应的发生;其次,选择活性适宜的卤化试剂来快速捕捉新生成的芳基自由基。这是电化学过程实现的桑德迈尔反应的关键(图1)。


图1. 问题与解决办法

以溴代反应为例,使用NBS作为溴化试剂,经过尝试,作者筛选出的最优条件为:使用5:1的MeOH / DMF(体积比)作为混合溶剂,以Bu4NClO4作为电解质,使用铂网电极在10mA 的恒定电流下电解3小时,产物2a得到了83%的GC收率。同时,进行了其他条件均相同但不通电流的控制实验,其产率显著降低(20%,延长至15小时可得到31%),表明所需产物主要由电化学反应过程获得。此外,作者研究发现二碘甲烷(CH2I2)是优秀的碘化试剂。与溴化和碘化相比,由于氯的电负性较高,氯化过程相对较为困难。作者尝试了在阳极氧化氯离子生成氯自由基的方法,使用简单的无机盐LiCl,泡沫镍作为阴极,可以实现较好的氯化反应。同时,研究也扩展到使用NaBr作为溴源的溴化反应。这种原位在体系中产生高活性反应物种是电有机合成的一大优势。

底物扩展研究方面,碘化、溴化、氯化反应均得到了优良的收率,反应具有良好的官能团兼容性。总体而言,带有吸电子基团的底物可以得到更高的收率。部分例子采用了简单的NaBrLiCl等无机盐作为卤化试剂,是该方法的一个亮点。


图2. 电化学重氮盐卤化实例

除直接用重氮盐作为底物进行反应外,作者研究了原位生成的重氮盐的电化学卤化反应。以芳胺为底物,在有机相中进行原位重氮化后直接加入卤化试剂电解,通过一锅法完成卤化反应,收率较高(42-83%)。该一锅法也能够兼容许多官能团,如硼酸酯,酰胺和吲哚等。


图3. 电化学苯胺卤化实例

除此以外,作者使用廉价的大尺寸石墨板作为阴极进行了3g规模的放大实验,溴化和碘化分别得到了76-80%的收率,证明了该研究具有很高的实用价值。


图4. 3g规模反应电化学装置

最后,作者通过循环伏安法以及一系列控制实验等方法对该反应的机理进行了详细的研究,特别是应用了原位电子顺磁共振(EPR)实验方法。EPR技术是研究自由基的重要方法,作者采用自行设计的装置原位跟踪反应过程中产生的自由基种类以及浓度。如图5所示,将两根铂丝从上下两端分别通入扁平池,并将反应液置入扁平池中,用电子顺次共振仪每隔30秒记录一次反应体系的EPR信号(反应b的EPR信号随时间变化见图6)。由于有机自由基通常寿命极短,无法直接检测到,因此反应体系中均加入了PBN作为捕获剂。

这里作者设计了四个原位反应,得到了丰富的信息。以反应b为例,重氮盐在阴极被还原得到芳基自由基,随即被PBN捕获,得到相对稳定的自由基化合物8。通过超精细偶合常数,g值以及HRMS数据,我们可以确定化合物8是芳基自由基与PBN的加合物。此外,四个反应自由基浓度随时间变化如图7所示。当开始通电时,自由基浓度显著提升,表明自由基的产生是电流所致;此外,从反应c和d可以看出,NBS等试剂的加入将改变反应路径。芳基自由基可以被许多试剂如NBS,CH2I2,PBN以及TEMPO捕获。


图5. 原位EPR实验


图6. 原位EPR实验反应b的EPR信号随时间变化曲线

 


图7. 原位EPR实验自由基浓度随时间变化曲线

 

结论

莫凡洋课题组研究了一种电化学过程的桑德迈尔反应。该反应通过单电子还原/卤素捕获机制进行,不需要使用化学计量的亚铜试剂,并且可以应用简单廉价的碱金属氯盐或溴盐作为卤源,从而为桑德迈尔反应提供了更绿色环保,更具可持续性的替代方案,符合绿色化学的发展要求。

该反应条件温和,能与许多种类的官能团相兼容,同时可以直接用芳香胺作起始原料进行原位重氮化-电化学卤化反应,进一步扩大了这种方法的实用性。此外,作者实现了3g量级的重氮盐电化学卤化,其中阴极材料可以使用廉价的石墨。最后,作者进行了详尽的机理探究,揭示了重氮盐的电化学单电子还原/卤素捕获机制。期待这种电化学桑德迈尔反应在未来的有机合成和工业生产中,得到广泛的应用。

上述工作的第一作者是工学院博士生刘谦益,通讯作者为莫凡洋特聘研究员,该研究得到国家自然科学基金委等经费支持。

参考文献:

Qianyi Liu, Beiqi Sun, Zheng Liu, Yi Kao, Bo-Wei Dong, Shang-Da Jiang, Feng Li, Guoquan Liu, Yang Yang and Fanyang Mo.* Chem. Sci., 2018, DOI: 10.1039/C8SC03346C