自然界中的细菌微生物通常以生物膜的形式群体定居于宿主组织中。生物膜的存在不仅可以为细菌微生物提供特定的庇护场所，还可有效增强细菌对抗生素的抗性、显著提高其逃避宿主免疫系统攻击的能力。临床上约80%与微生物相关的人体感染都与生物膜密切相关，生物膜因其组成成份、物理结构及耐药机制等方面的复杂性甚至可诱发顽固性和复发性感染。然而，对于寄居于宿主组织内的生物膜如何响应三维基质力学微环境因素（例如三维基质刚度）的调控作用尚不明晰。

2023年1月19日，北京大学工学院黄建永课题组在Advanced Science杂志在线发表了题为“Extracellular matrix rigidities regulate the tricarboxylic acid cycle and antibiotic resistance of three-dimensionally confined bacterial microcolonies”的研究论文。该论文聚焦生物膜与其周围三维基质微环境的物理力学相互作用，定量探究了三维基质刚度对生物膜功能和行为调控的力学生物学规律，揭示了生物膜代谢水平、抗生素耐受性与其三维胞外基质刚度之间的内在关联性，为宿主组织内寄居生物膜引发感染的治疗提供了新的思路。

图1. 三维基质力学微环境调控生物膜的代谢水平及抗生素耐药性

该工作以力学性质稳定可控的甲基丙烯酸酯化海藻酸钠水凝胶作为生物膜三维培养支架，开发了基于微孔阵列的高通量三维基质微环境中抗生素敏感性测试方法，定量考察了生物膜与其周围三维基质约束微环境相互作用的时空动态，结合转录组测序发现生物膜能够感知其周围三维基质刚度变化，并相应调节自身的三羧酸（TCA）循环（Krebs循环），进而影响其物质代谢水平及抗生素耐受性。在人体组织生理刚度范围内，生物膜周围三维基质刚度的增加可显著上调与膜转运和营养摄入相关基因yhjX的表达，从而抑制生物膜的物质代谢并增强其抗生素耐受性。在此基础上，该工作进一步揭示了TCA循环的中间代谢物（如富马酸盐或琥珀酸盐）可作为抗生素治疗生物膜诱发感染的增效剂，体外抗生素敏感性测试及动物试验均表明该类增效剂能够有效降低三维基质微环境中生物膜的抗生素耐受性，显著提升抗生素的效能。上述工作不仅揭示了三维基质力学微环境调控生物膜代谢及其抗生素耐受性的力学生物学机制，为三维基质微环境中寄居生物膜诱发感染的治疗提供了可供参考的思路，也对于优化控制抗生素的使用、避免因其使用过度而造成生物膜耐药性的产生具有一定参考价值。

北京大学工学院博士生韩益明和姜楠为该论文的共同第一作者，黄建永研究员为通讯作者，上述工作也得到了北京大学滨海医院刘晓智教授、北京大学工学院毛晟研究员的大力支持与帮助。感谢北京市自然科学基金重点项目、国家重点研发计划项目和国家自然科学基金面上项目的支持。

原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202206153